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从分子到医学:寻求对于阿尔茨海默症的洞察力和新疗法

日期: 2021-07-13
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一种新药要成为一种药物的过程是漫长而昂贵的。这一过程可能需要花费十多年的时间,最近的药物开发成本预计高达每种药物 26 亿美元,而且还不一定能够获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准印章。

 

对于痴呆症和阿尔茨海默病 (AD) 而言,治疗选择是有限的,并且将AD 药物从分子变为药物的机会在任何治疗领域都是最差的。这对患者和家属来说是沮丧的,并可能让希望投资 AD 药物开发的公司犹豫不决。

 

由于迫切需要更好的治疗,研究人员正在寻找新的见解。最近的一项流水线分析显示,35种不同的药物乐观地接近FDA批准的治疗AD的水平。然而,在最后的障碍被清除之前,研究人员在细胞培养、动物模型和人类中进行了艰苦的研究。ScienceLife采访了芝加哥大学相关人员,他们正在进行这项有助于AD洞察和患者护理的研究。

 

在实验室

 

AD研究的一个主要目标是找到清除或预防淀粉样斑块进展的方法。这些斑块逐渐在大脑中发展,被认为会导致细胞破坏,从而推动疾病的病理。较高浓度的淀粉样蛋白被认为与更多的症状和总体上更快的疾病进展相吻合。

 

Sam Sisodia博士的实验室里,他和他的团队正在开发实验室模型,以发现淀粉样蛋白背后的细胞和遗传力量。我对小鼠模型进行基因编程,使其在大脑中出现某些AD特征,然后我们干预这一过程,他说。

 

Sisodia的实验室还研究了基因如何在神经发生或新的健康细胞形成中发挥作用。神经发生可能是阻止AD进展的保护因素。团队还研究了环境条件和肠道中的微生物群或细菌如何影响大脑功能,从而改变神经发生。

 

为了帮助解决这些庞大的问题,博士后研究员Myles Minter(博士)从最高层开始。他说:为了了解微生物组是否能改变AD的特征,我们改变微生物组,然后测量淀粉样蛋白。扰乱微生物组的一种方法是使用抗生素,他说。参考其去年在《科学报告》上的发现,我们发现,在接受慢性抗生素治疗的小鼠中,淀粉样蛋白减少。后项研究是与医学系的Eugene ChangVanessa Leone合作进行的。

 

在最近与 Chang Leone 以及微生物组中心的研究人员进行的研究中,他们对确定需要给予抗生素的关键时间点以及效果将持续多长时间感兴趣。 在这些实验中,我们只给小鼠服用了一周的抗生素,六个月后我们看到了相同的结果Sisodia说,他指的是短暂的抗生素疗法如何减少淀粉样蛋白,并在六个月后改变了微生物群谱。

 

虽然研究结果令人兴奋,我们并不是说抗生素可以治愈,甚至是治疗,但我们肯定可以利用这种模型来改变微生物群,观察它对淀粉样蛋白的影响,这将引导未来的研究Minter说。

 

像这样的受控实验对于开发产生有效数据的实验室模型至关重要。在收集了足够的临床前数据后,药物进入临床试验阶段,在人体上进行测试。目前正在研发的35AD药物中,有一种叫做aducanumab,它选择性地靶向某些形式的淀粉样蛋白。去年发表在《自然》杂志上的一项突破性发现表明,该药物可以极大地减少淀粉样蛋白的积聚,减缓AD的进展。

 

与临床前研究类似,临床试验需要时间、金钱和耐心。如果aducanumab通过并获得FDA的批准,它的处方要到2023年才能上市。

 

在诊所


与此同时,芝加哥大学神经病学家、记忆障碍综合护理和研究中心主任James Mastrianni专门研究朊病毒病,直接与神经退行性疾病患者打交道。他熟悉阿尔茨海默症临床试验过程中伴随试验的挑战。

 

最近一种在晚期临床试验中表现不佳的AD药物是bapineuzumab,它选择性地靶向淀粉样蛋白。尽管结果令人失望,但有一个有趣的收获。在一小部分病情较轻的患者中,这种药物似乎效果较好Mastrianni

 

如果这些药物对处于疾病早期阶段的人效果更好,那么就存在一个两难境地:这些人不会经历很多症状,并且更有可能否认他们需要帮助。

 

有时问题是否认,但有时是疾病本身会剥夺人们的洞察力Mastrianni医生说。找到符合研究标准的人来参与是很困难的。这些痴呆症通常与并发疾病同时发生,这些并发疾病会自动排除患者参与。你需要成为一个完美的患者,这并不容易。

 

最近有一些患者符合这些特定标准,并参与了芝加哥大学的临床试验,在那里他们接受了一种 β 分泌酶 (BACE) 抑制剂,这是一种仍在开发中的尖端抗淀粉样蛋白药物,可扰乱制造淀粉样蛋白的前体蛋白的代谢 .

 

现在有了更灵敏的诊断工具,作为这些潜在新疗法的补充,以帮助确保这些药物提供给最适合接受的患者。

 

有了这些新工具,Sisodia在最近的临床试验失败后仍然保持乐观。从机械和实验设计的角度来看,我们知道试验失败的原因,我们知道下一个目标是什么。