作者：朱萍
在全球癌症的版图上，胃肠道肿瘤始终是威胁人类健康的沉重阴影。其中，胰腺癌更因凶险的预后被称为“癌中之王”，其治疗突破是医学界久攻不克的堡垒。然而，随着生物技术的飞速发展，曾被判“死刑”的靶点正被逐一攻克，长期沉寂的“冷肿瘤”也迎来了被“激活”的曙光。我们正站在一个充满希望与挑战的十字路口。
在2026年第32个全国肿瘤防治宣传周到来之际，动脉网专访了芝加哥大学医学中心综合癌症中心肿瘤内科医生及医学助理教授Ardaman Shergill博士——一位专注于胃肠道肿瘤精准治疗与临床研究、尤其深耕胰腺癌和结直肠癌领域的专家。
Ardaman Shergill博士长期致力于KRAS通路相关肿瘤的靶向治疗研究，并积极推动创新疗法在临床中的转化应用。同时，她担任美国国家癌症研究所（NCI）支持的肿瘤临床试验联盟胃肠道癌症委员会执行官。在此次专访中，她分享了全球顶尖医学中心在胃肠道肿瘤，尤其是胰腺癌领域的最新探索图景，既是对前沿进展的冷静梳理，也是对临床现实的务实思考。
从被视为“不可成药”的KRAS靶点抑制剂取得系列突破，到联合策略试图“加热”免疫治疗“冷肿瘤”，再到对未来早期筛查的前瞻布局，芝加哥大学医学中心的实践清晰地表明：肿瘤治疗的理念正在发生深刻演变。从“根治”转向“与癌共存”，从“单一疗法”转向“组合拳”，从“被动治疗”转向“主动筛查与预防”，一场静悄悄的革命正在发生。
01. 从“不可成药”到联合治疗的曙光
长期以来，KRAS基因突变在癌症研究领域被视为一座难以逾越的高山，一个典型的“不可成药”靶点。这一困境源于其蛋白质结构的特殊性，使得设计能够有效结合并抑制其功能的小分子药物异常困难。然而，这个靶点在约半数的胃肠道癌症中扮演着核心驱动角色，使其成为科学家们无法放弃的必争之地。
Ardaman Shergill博士在访谈中明确指出，这一困局正在被逐步打破。最初的曙光来自针对特定KRAS G12C突变的抑制剂，这类药物最初在肺癌治疗中取得成功，如今其应用范围正逐渐扩展至胃肠道癌症领域。这一跨越标志着针对KRAS的精准治疗不再局限于单一癌种，为更多患者带来了新的希望。
更令人期待的是，药物研发的版图正在迅速扩大。研究不再满足于针对单一突变，而是向着更精细、更广泛的方向进军。目前，针对G12D、G12V等其他常见KRAS突变亚型的特异性抑制剂已进入临床研究阶段，并初步显示出令人鼓舞的疗效。
与此同时，另一种策略——“广谱”抑制也在探索中。研究者们正在开发能够覆盖更广泛KRAS突变谱的“泛KRAS”抑制剂。这种策略旨在为那些携带不同KRAS突变的患者提供一种通用的治疗选择，尽管其开发难度和潜在的毒性挑战可能更大。
这些进展汇聚在一起，指向一个明确的未来：通过更精准的“分子狙击”，医生有望直接打击癌症的核心驱动引擎，从而有效缩小肿瘤体积，并最终实现延长患者生存期的根本目标。Shergill博士对此表示，这是整个领域感到“非常振奋”的方向。
然而，曙光之中必然伴随着前路的挑战。Shergill博士着重强调了新药研发过程中必须直面两个核心障碍。首当其冲的是耐药性问题，这是几乎所有靶向药物最终都需要面对的“宿命”。癌症细胞具有强大的进化与适应能力，在一段时间的药物响应后，它们可能通过产生新的突变或激活替代通路来逃逸药物的抑制作用。
为了应对这一必然出现的挑战，前沿的临床研究思维已经转向前瞻性布局。研究者们正在积极探索各种联合用药方案，旨在从治疗伊始就多管齐下，延缓或预防耐药性的产生。这种“组合拳”策略被认为是提高疗效持久性的关键。
第二个严峻挑战是安全性，即药物的毒性问题，包括皮肤毒性等副作用。因此，如何在提升疗效的同时，有效管理并降低治疗相关的毒性，是任何新药能否成功应用于临床、并被患者长期耐受的决定性因素。
目前的研究趋势呈现出双管齐下的局面。一方面，通过更精巧的药物设计来优化化合物本身，例如新型的G12D抑制剂在早期研究中就已显示出相比前代药物更低的毒性特征。另一方面，则是通过联合用药策略，利用其他药物来减轻或抵消主要药物的副作用。
最终，所有努力都指向在“有效”与“安全”之间寻求一个最佳平衡点。Shergill博士总结道，尽管这些KRAS抑制剂大多在临床实验阶段，但展现出的前景无疑为胃肠道癌的治疗，特别是为那些缺乏有效治疗选择的患者，开辟了一条充满希望的新道路。
02. 胰腺癌的破冰之道与早期筛查困境
在所有胃肠道肿瘤中，胰腺癌因其极低的生存率而被冠以“癌王”之称。Ardaman Shergill博士坦率地承认其严峻性：根据 Ⅲ 期临床试验结果，传统化疗方案的平均疗效仅为患者带来约11-12个月的生存期，这一数字远远不能满足患者和医生的期待。更棘手的是，胰腺癌的肿瘤微环境具有强烈的免疫抑制特性，使其成为对当前免疫治疗几乎无响应的“冷肿瘤”。
如何破解这一僵局？医学界正在从多个角度寻求突破。Shergill博士分享了其团队重点关注的几个研究方向。第一个方向是致力于开发针对胰腺癌的特异性生物制剂。这类药物的设计初衷是能够更精准地识别并攻击胰腺癌细胞上的独特标记物，从而实现靶向打击，同时减少对正常组织的伤害。
另一个被寄予厚望的策略是探索高效的联合疗法。其中，将免疫治疗与KRAS抑制剂结合是当前的前沿思路之一。其科学原理在于，KRAS小分子或大分子抑制剂可能具有改变肿瘤局部免疫微环境的能力，削弱其构筑的免疫抑制屏障。
通过这种“破墙”行动，理论上可以使原本被阻挡在外的免疫细胞（如T细胞）能够重新识别并有效攻击肿瘤细胞，从而使“冷肿瘤”变“热”，让免疫疗法得以发挥作用。Shergill博士强调，这虽然目前仍主要处于实验室研究阶段，但代表了潜力的转化方向。
除了直接针对肿瘤细胞和免疫系统的策略，一个更为新颖的研究方向是探索肿瘤细胞与宿主新陈代谢系统之间的复杂互动。科学家们发现，胰腺癌细胞非常“聪明”，它们能够操纵身体的脂类代谢等过程，为自己创造更适宜生长和增殖的“肥沃土壤”。
基于这一发现，新的研究试图“将计就计”，利用肿瘤细胞的这一特性来开发新药。例如，针对肿瘤依赖的特定代谢通路设计抑制剂，可能切断其能量和物质来源，或者使已有药物的疗效维持更长时间，推迟耐药的发生。Shergill博士透露，芝加哥大学胰腺癌研究团队正在深入研究脂类肿瘤耐药、肿瘤持续存在与胰腺癌药物疗效之间的关系。。
在治疗策略之外，早期筛查被普遍认为是改善胰腺癌预后最根本、但也最困难的另一条生命线。由于胰腺深藏于腹腔后部，早期症状隐匿且不典型，绝大多数患者确诊时已属晚期，错过了手术根治的最佳时机。
Shergill博士从三个层面阐述了破局早期筛查困境的思路。首先，提升公众与高危人群的认知是基石。他类比了乳腺癌筛查的成功，认为当社会对胰腺癌的早期预警信号（如新发糖尿病、无法解释的腹痛或背痛、黄疸等）和风险因素（如家族史、特定基因突变、慢性胰腺炎等）有普遍认知时，主动就医和筛查的比例才会大幅提高。
其次，需要建立模型以精准界定筛查人群，避免对低风险人群进行不必要的、昂贵且有创的检查。芝加哥大学医学中心已开展基于MRI（磁共振成像）和内镜的筛查项目，但其目标人群是经过严格风险评估判定的高危个体，例如有显著家族史或携带已知易感基因的人群。
最后，是探索更便捷、可及且成本更低的筛查手段。目前的研究热点集中于寻找血液中的生物标志物。这包括传统的癌症抗原（如CA19-9，但其敏感性和特异性有限），以及更前沿的液体活检技术，如通过分析血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）的特定突变来早期预警癌症的存在。
Shergill博士特别分享了一项该中心由Kay MacLeod博士领导的正在进行的前瞻性基础科学研究。这项研究尝试跳出“寻找肿瘤直接释放的标记物”的传统思路，转而探索在胰腺癌形成明显肿块之前，其对身体新陈代谢系统、肌肉消耗（恶病质）乃至整体健康状况产生的早期、系统性影响。
研究者的假设是，这些系统性影响可能会在血液中留下特定的、可检测的“指纹”或信号。如果能够找到这样的标志物组合，就意味着有可能在影像学发现之前，更早地预警癌症的发生。当然，Shergill博士也谨慎地表示，这项研究目前仍处于非常早期的探索阶段。
综上可以看出，对抗胰腺癌是一场多线并行的持久战。在治疗端，通过靶向、免疫、代谢调节等多维度的联合策略寻求突破；在预防端，则通过提升认知、精准分层和创新检测技术，力争将诊断关口前移。
03. 从“取代传统”到“与癌共存”
纵观整个访谈，一条清晰的暗线是肿瘤治疗理念正在发生的深刻演变。Shergill博士用数据直观地展示了这种变化的价值：在临床研究中，将靶向治疗等创新方案前置于一线治疗，能为结直肠癌患者带来约30个月的中位生存期，这远优于传统化疗后线使用靶向药，或将化疗置于一线的模式。
这一转变并非意味着彻底抛弃化疗或手术等传统手段，而是将它们更早地整合到治疗模式中，使患者获得最佳的疾病控制机会。
这种策略为患者赢得了宝贵的额外生存时间。Shergill博士强调，对于患者而言，这具有非常重要的现实意义。
手术在癌症治疗中的角色也在被重新评估和定义。尽管在特定筛选的患者中，手术往往具有“治愈性”的潜力，但其对生活质量的影响、对短期和长期疾病控制的作用，以及发生局部或远处转移的风险，都需要被综合权衡。
肉眼可见的肿瘤实体只是“冰山一角”，显微镜下的微小转移可能早已存在。因此，如今胃肠道肿瘤的诊疗更加依赖多学科协作，借助一系列现代技术手段，例如更先进的影像学评估（如通过MRI进行直肠癌分期）、用于检测微小残留病灶的分子检测技术、更精准的放疗手段，以及在保证肿瘤学疗效的前提下尽可能保护器官功能，尽可能缩小切除范围、减少手术创伤。最终指向一个目标：提升患者的生活质量，并实现长期、稳定的疾病控制。
更进一步讲，治疗理念正在向第三个阶段演进：思考在某些特定情况下“是否可以避免手术”。特别是对于一些对新型系统治疗（如免疫疗法）响应极好的肿瘤类型，医生会考虑先采用药物治疗，并密切监测肿瘤变化。如果肿瘤显著缩小甚至达到影像学上的完全缓解，或许可以避免一场大手术，或仅对残余病灶进行局部处理。
这一切理念变革的终点，是Shergill博士明确提出的“与癌高质量共存”（Living Well with Cancer） 的终极目标。这意味着，在无法彻底根除癌症的情况下，通过系统性的、动态调整的治疗组合，将癌症转变为一种可管理的慢性病，在长期控制病情的同时，最大限度地保障和提升患者的生活质量。
这种综合性治疗模式的成功，极度依赖于跨部门、多学科团队（MDT）的紧密无缝协作。Shergill博士指出，跨部门、多领域的紧密协作，也是芝加哥大学医学中心的优势之一，其肿瘤内科、外科、放疗科、病理科、影像科及研究实验室之间积极深入的沟通。
在这篇专访的尾声，Shergill博士再次强调了年轻人群胃肠道癌发病率上升的趋势。“50岁以下的人群中，结肠癌、胰腺癌的发病率也在增加。这些患者的诉求、渴望和对预后的期望，与年长患者完全不同。”这意味着，未来的治疗策略必须更加个体化、更加精细化。而这，或许正是全球肿瘤学界共同面临的下一场大考。
