据估算，在所有乳腺癌患者中，有15％至20％是患的是“三阴性”乳腺癌。这些不幸的女性缺乏三个关键的治疗目标——雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2。由于缺乏这些目标，大多数三阴性患者接受的是标准化疗，而不是首选的靶向药物。三阴性乳腺癌（TNBC）也不成比例地影响年轻女性，非洲裔女性和BRCA1基因突变的女性。
TNBC缺乏更好的药物，这促使一组研究人员寻找新的药物靶点和破坏致病途径的新方法。在这个过程中，他们发现了一对新武器——两种老药，经小鼠测试时产生了令人振奋的结果。
“我们认为，通过对市面上已有的两种老药二甲双胍和血红素进行再利用，我们可能找到了一种治疗耐药乳腺癌的方法，这种乳腺癌目前还没有靶向治疗”，该研究的资深作者、芝加哥大学癌症研究部门教授Marsha Rosner（医学博士）表示。
老药新用
这两种药物都不是为治疗癌症而设计的。二甲双胍发现于1922年，临床应用始于1957年，用于治疗2型糖尿病。它会减少肝脏产生的葡萄糖，增加胰岛素敏感性。它是2016年美国第四大处方药，处方超过8100万张。
尽管癌症在糖尿病患者中比在健康对照组中更为常见，但服用二甲双胍治疗糖尿病的患者患癌症的可能性较小。 该药可抑制肿瘤细胞的增殖，具有直接抗癌作用。
另一种更老的药物是作为panhematin上市的血红素，于1853年首次从血液中结晶出来，目前用于治疗血红素合成缺陷。这些缺陷可引起卟啉症（八种相关疾病构成的一组疾病）。这些患者有许多人通过注射经过加工的红细胞产生的血红素来进行治疗。
“据我们所知”，Rosner说，“这是这两种药物的首次联合使用。我们认为，我们已经阐明了一种新的、非常基本和基础的机制，并找到了使用这一机制的方法。”
研究人员发现，血红素的主要抗癌靶点是一种称为BACH1的转录因子（BTB和CNC同源1）。这种蛋白质通常在三阴性乳腺癌中高度表达，并且是转移所必需的。高BACH1水平通常会导致不良后果。 幸运的是，BACH1“并非必需”，作者指出，“因此可能受到抑制而副作用很少。”
BACH1以线粒体代谢为靶点。它通过与特定的DNA序列结合来控制遗传信息从DNA到信使RNA的转录速率。这可以抑制线粒体电子传递链基因的转录，这是细胞能量的重要来源。当BACH1较高时，该能源被关闭。
“我们发现，我们基本上可以控制这种制造麻烦的BACH1蛋白质”，Rosner表示，“我们可以摆脱它。我们可以用血红素做到这一点。这是正常过程的一部分。”
“当用血红素对付癌细胞时，BACH1减少，导致BACH1消耗的癌细胞改变代谢途径”，该研究共同作者、Rosner实验室讲师Jiyoung Lee博士谈到，“这导致易受二甲双胍影响的癌症抑制线粒体呼吸。我们发现，这种新的组合，即血红素加二甲双胍，可以抑制肿瘤生长，我们在小鼠肿瘤模型中验证了这一点。”
“我们认为，我们可以接触三个不同的三阴性乳腺癌患者群体”，Rosner实验室临床研究员，Joseph Wynne（医学博士）补充道，“具有低BACH1和高线粒体基因表达的患者可能仅对二甲双胍有反应。对于高BACH1和低线粒体基因表达的患者，我们会预测二甲双胍的耐药性。但我们的工作表明，加入血红素治疗会使他们对二甲双胍敏感。 第三组介于两者之间。我们不太确定他们的二甲双胍耐药水平，但预计他们也会对二甲双胍和血红素的联合治疗做出反应。”
“我们的研究结果强调BACH1是线粒体代谢的关键调节因子，也是TNBC对二甲双胍治疗反应的决定因素”，作者写道，“BACH1作为一种新的代谢调节因子的作用以前没有被认识或研究过，这项研究将为今后的研究开辟新的途径。”
超越乳腺癌
作者指出，研究结果可能不止应用于乳腺癌。BACH1不仅在TNBC中表达丰富，而且在肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病中也有表达。BACH1对线粒体电子传递链基因的抑制似乎是一种常见的机制。
“我们从一些能让我们深入了解细胞如何产生能量和代谢食物的东西开始，这使我们对如何治疗耐药性癌症产生了新的想法”，Rosner补充说，“多酷啊，对吗？”
《针对BACH1和线粒体代谢的有效乳腺癌联合疗法》发表于2019年3月6日的《自然》杂志上。该研究得到了美国国立卫生研究院和国防部突破性乳腺癌资助。其他作者包括芝加哥大学Ali Yesilkanal，Casey Frankenberger，Jielin Yan，Mohamad Elbaz，Daniel Rabe，Felicia Rustandy和Payel Tiwari；杜克大学Juan Liu，Sydney Sanderson和Jason Locasale；加州大学伯克利分校Elizabeth Grossman和Daniel Nomura；伊利诺伊大学芝加哥分校Peter Hart，Christie Kang和Marcelo Bonini。
Rosner正与芝加哥大学Polsky创业与创新中心合作推进这一发现。
