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潜在新疗法修复炎症性肠病的肠屏障

日期: 2019-04-02
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在《自然医学》在线发表的一篇新论文中,一组多机构的研究人员描述了他们如何识别出一种能在疾病中恢复肠道屏障并减轻实验性免疫介导结肠炎的小分子。

 

研究人员将这种分子命名为“divertin”,因为它将一种关键的信号分子MLCK从调节肠道屏障的细胞间连接处转移走。作者假设,反过来,这将防止免疫系统破坏屏障,从而干扰炎症性肠病(IBD)进展所需的基本过程。

 

屏障破坏是多种胃肠疾病的重要原因,包括食物过敏、乳糜泻和IBD。它也是系统性疾病的一个关键因素,包括移植物抗宿主病(骨髓移植的一种可能的并发症)。屏障修复可能会限制甚至逆转这些病变。

 

在这项研究中,研究人员证明这种新方法可以成为急性和慢性肠道疾病免疫抑制治疗的有效替代方法。防止信号分子进入特定细胞内位点的总体策略也为安全地和精准地靶向特定性能提供了一种新的范例,而不会全局性地干扰具有多种基本功能的信号分子。

 

这代表了一种全新的、无毒的肠道屏障恢复和炎症性肠病治疗方法,研究通讯作者、哈佛医学院病理学系Jerrold Turner(医学博士,曾于芝加哥大学医学中心任职)谈到,我们的研究表明,MLCK1是在肠道疾病和其他疾病中保护上皮屏障功能的一个可行靶点,这种治疗方法可能有助于打破引发许多慢性疾病的炎症循环。

 

一把钥匙配一把锁


发现divertin并不简单。该小组查询了一个包含近140,000个分子的库来找到一个分子,像一把钥匙能够适配一把锁一样去适配信号分子MLCK。他们搜索了允许药物来中断产生微小泄漏的过程、从而在不影响其他基本MLCK功能的情况下恢复屏障的属性。

 

我们发现一种与结构域结合的小分子(divertin),它可以在不抑制酶功能的情况下阻止MLCK1的招募,他们写道。他们很快就发现了divertin能恢复屏障功能的证据。它可以阻止MLCK1造成新的伤害,并保护小鼠肠道免受屏障损害和腹泻。同样,在人体肠道组织中,也有强有力的证据表明TNF诱导的屏障损害被阻止或逆转。

 

他们还确定divertin没有明显的毒性。每日腹腔注射没有引起严重问题。这使作者能够使用divertin来治疗患实验性IBD的小鼠。他们发现,divertin有效地降低了这种疾病的严重程度并限制了病情的发展。

 

作者指出,这些早期研究表明,这种方法在预防或维持IBD的缓解以及降低活动性疾病的严重程度方面可能是安全和有效的。抗肿瘤坏死因子(TNF)已经彻底改变了IBD的治疗,而与之相比,divertin提供了实质性的益处,包括限制体重减轻和降低死亡率。

 

在这些方面,作者指出,“divertin优于抗TNF治疗。” divertin加抗TNF的联合治疗在限制疾病方面更有效。


作者提出,用这种策略来靶向屏障调节也可用于其他疾病,如乳糜泻、特应性皮炎、呼吸窘迫综合征、移植物抗宿主病和多发性硬化症。他们补充说,这种方法代表了增强小分子疗法特异性的新范例。

 

这种新药可以改善IBD小鼠模型的炎症和疾病严重程度,并为IBD患者以及与屏障功能障碍相关的其他疾病患者带来希望,纽约威尔康奈尔医学院微生物学和免疫学教授Julie Magarian Blander(医学博士)评论说。

 

很明显,她补充说,“divertin的表现在增加受治疗的小鼠存活率、降低粪便含水量、免疫细胞浸润和结肠组织病理学方面均优于抗TNF,所有这些在IBD患者中都有观察到。

 

这个由21名成员组成的研究团队由前芝加哥大学病理学教授Jerrold Turner领导。 成员还包括首席作者W. Vallen Graham(芝加哥大学毕业生)和芝加哥大学医学中心病理学教授Stephen Meredith

 

这项研究的资金提供者包括美国国立卫生研究院、美国广泛医学研究基金会、美国国防部,芝加哥生物医学联合会和中国国家自然科学基金委员会。