在《自然》杂志发表的一项新研究中，芝加哥大学医学中心综合癌症中心研究人员发现了一种意外现象：大剂量放射会导致未直接接受放射治疗的现有转移性肿瘤出现生长。
科学家此前观察到，放射疗法可使未经放射治疗的远端肿瘤缩小，这种现象被称为"远隔效应"。因此，芝加哥大学研究人员将这种新的相反反应称为"不良远隔效应"，这是一种文字游戏，特指无关的转移性肿瘤在放射治疗后出现生长的情况。他们认为，这种意外反应之所以发生，是因为大剂量辐射使直接接受辐射治疗的肿瘤细胞产生更多名为 “双调蛋白”（amphiregulin）的蛋白质。大量双调蛋白会削弱免疫系统对抗癌症的能力，并增强癌细胞的自我保护能力。该研究结果为开发更有效的转移性癌症治疗方法指明了潜在的新治疗方向。
放射治疗：一把双刃剑？
放射治疗常单独使用，或与手术、化疗联合用于控制局部肿瘤。近年来，放射治疗也被用于治疗有限扩散的癌症，这类癌症被称为 “寡转移性癌症”。科学家认为，放射治疗能激活免疫系统，使未直接接受辐射的远端部位肿瘤产生消退（即远隔效应）。然而，许多接受放射治疗的寡转移性癌症患者，或在免疫治疗方案中纳入放射治疗的患者，仍因远端转移的进展而未能对治疗产生反应。
"我们的实验室假设，在某些条件下，高剂量的放射疗法实际上可能会促进未放射部位的肿瘤生长，这可能是导致其中一些治疗失败的原因"，该研究的资深作者、芝加哥大学医学院放射与细胞肿瘤学系主任拉夫·维克斯鲍姆（Ralph Weichselbaum，医学博士）表示。
揭示 “不良远隔效应”
维克斯鲍姆指出：“20 世纪 40 年代的一些研究表明，放射疗法可能导致肿瘤扩散，但这一结论在我看来不合理，因为在肿瘤病灶区域内，放疗是一种极具疗效的抗癌手段。不过，接受放射的部位与远处转移灶之间的相互作用确实非常有趣。”
为研究这种肿瘤间的相互作用，研究团队分析了一项临床试验的活检样本。该试验纳入了多种组织学类型癌症患者，这些患者接受了名为立体定向体部放射治疗（SBRT）的大剂量聚焦放射治疗，同时联合使用了检查点阻断剂（帕博利珠单抗）。该临床试验由芝加哥大学放射与细胞肿瘤学教授、放射肿瘤学临床转化研究主任史蒂文·赫穆拉（Steven Chmura，医学博士、博士）领导。研究发现，患者在接受SBRT后，已存在的转移性肿瘤灶体积增大，这表明放射疗法可能会促进肿瘤生长。
为弄清原发部位的辐射如何影响远处肿瘤，由维克斯鲍姆实验室的博士后研究员安德拉斯·皮夫科（András Piffkó，医学博士）带领的研究团队，对患者肿瘤在放射治疗前后的基因表达谱进行了分析。他们发现，在接受过放射治疗的肿瘤中，编码双调蛋白的基因表达显著升高。
双调蛋白可与表皮生长因子受体（EGFR）结合。EGFR 是一种广泛表达的跨膜酪氨酸激酶，二者结合后会激活调控细胞存活、增殖、迁移及死亡的主要细胞内信号通路。
随后，研究人员在肺癌和乳腺癌动物模型中对这一效应进行了研究。结果发现，虽然放射减少了新转移灶的数量，但却促进了现有转移灶的生长。放射治疗显著上调了肿瘤细胞和血液中双调蛋白的水平。通过抗体阻断双调蛋白，或利用基因编辑技术 CRISPR 敲除肿瘤细胞中编码双调蛋白的基因，均可缩小放射野以外区域的肿瘤体积。
维克斯鲍姆表示：“有趣的是，将放射治疗与双调蛋白阻断疗法相结合，既能缩小肿瘤体积，又能减少转移灶的数量。”
免疫抑制的作用
为进一步探究其作用机制，研究人员分析了赫姆拉开展的另一项临床试验的血液样本。该试验中，肺癌患者要么在接受免疫治疗后再接受SBRT，要么同时接受这两种治疗。研究发现，患者接受SBRT后，血清中的双调蛋白未降低，这与不良预后相关。此外，具有免疫抑制特性的髓系细胞数量增加，也与转移灶进展及患者死亡相关。
在之前发表于《癌细胞》杂志的一项研究中，维克斯鲍姆及其团队证实，在动物模型中清除具有免疫抑制作用的髓系细胞，可同时减少转移灶的体积和数量。相比之下，在当前这项研究中，他们发现：在放射治疗后肿瘤和血液中双调蛋白高表达的动物体内，具有免疫抑制作用的髓系细胞数量有所增加；而在双调蛋白不表达的肿瘤动物体内，未观察到这一现象。这表明双调蛋白可能会阻断髓系细胞的分化，使其呈现出免疫抑制表型。
研究团队还与芝加哥大学生物化学系副教授罗纳德·罗克（Ronald Rock）博士合作，发现双调蛋白和辐射会上调肿瘤细胞表面的 CD47 蛋白。CD47 被称为 “别吃我” 信号，它会阻止巨噬细胞和髓系细胞吞噬肿瘤细胞。
在动物模型中，将阻断双调蛋白和阻断CD47与放射治疗联合使用，实现了对转移灶的高效控制。该研究结果为局部晚期和转移性肿瘤患者的放射治疗应用带来了范式转变：未来可通过检测放射治疗后被上调的分子，并对其进行中和，进而开发出一种新型个性化放射治疗方案，尤其适用于转移性癌症患者。
维克斯鲍姆说：“这些结果为理解放射治疗的全身效应开辟了全新思路。基于这些发现，我们正计划开展一项临床试验，以进一步探索和验证研究结果。”
该研究题为《放射诱导的双调蛋白驱动肿瘤转移》（Radiation-induced amphiregulin drives tumor metastasis），获得了美国国家癌症研究所、路德维希基金会、芝加哥肿瘤研究所、文森特·福利亚夫妇及福利亚基金会、大卫·科津夫妇、詹姆斯·维克斯鲍姆夫妇的慷慨捐赠支持。
其他作者包括：美国芝加哥大学及德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心András Piffkó；美国芝加哥大学、路德维希转移研究中心及中国广州华南理工大学Kaiting Yang；美国芝加哥大学Arpit Panda、Janna Heide、Katarzyna Zawieracz、Leonhard Donle、Ernst Lengyel、Ronald Rock和Everett E. Vokes；美国芝加哥大学及芝加哥路德维希转移研究中心Krystyna Tesak、Jason Bugno、Chuangyu Wen、Emile Naccasha、Dapeng Chen、Steven Chmura、Sean Pitroda和Hua Laura Liang；美国芝加哥大学霍华德·休斯医学研究所Chuan He；美国芝加哥大学、芝加哥路德维希转移研究中心及中国北京中国科学院Liangliang Wang；美国芝加哥大学及纽约威尔康奈尔医学院Yanbin Fu；美国费城天普大学Douglas Tilley；以及德国雷根斯堡大学Matthias Mack。
