CAR T细胞免疫治疗
嵌合抗原受体(CAR)T细胞免疫疗法:发生在芝加哥的故事,一年后


“这就像看到你的第一个孩子出生”,Michael Bishop说,“我在床边观察着那些细胞,几百万被改造的淋巴细胞从这个小包装袋中被输注进去。看到他们流动令人感到兴奋甚至惊奇。 然后,突然间,这个过程结束了。我的第一个想法是:这就结束了?这就是我们全部需要的?我们只需要那么少量的细胞?”


这是2016年5月18日星期三发生的事。芝加哥大学医学中心医学教授、造血干细胞移植主任、医学博士Michael Bishop,正与十几名成员一同仔细观察芝加哥大学医学中心首例嵌合抗原受体(CAR)T细胞输注。这是一种新形式的免疫治疗。


全过程于上午9:30左右开始。刚过10点,细胞被装在充满液氮的金属冷却器中。细胞处理实验室的技术人员取出一小包冷冻细胞,小心逐渐地进行解冻。


另一位耐心的观察者是我们的1号病人,53岁的Scott McIntyre。他来自印第安纳州南本德市,是圣母大学橄榄球队的终身球迷。他已经为此等待了很长时间。



McIntyre在2013年11月被诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)第三阶段,但他可能在确诊前几个月就已患病。2013年9月,他的右侧腹股沟区出现肿大淋巴结。11月的第二次扫描显示,他的脖子上有一个肿大的结,还有一个在手臂下。 几天后,南本德的肿瘤学家Thomas Reid证实了淋巴瘤的诊断。


第三阶段DLBCL的标准治疗方式是化疗,包括单克隆抗体、三种化疗剂和一种类固醇。这种方式要使用许多药物,具有多种副作用。Mclntyre顺利完成了前几个周期。之后他患了阑尾炎,推迟了第四轮治疗。在这种情况下,他的缓解持续了两个月。


2014年,Reed医生将他转诊至一位值得信赖的同行,芝加哥大学医学中心淋巴瘤主任、医学教授、医学博士Sonali Smith。


“他们一起合作”,Mclntyre说道,“如果治疗可以在南本德进行,Smith医生会表示支持。如果她认为这需要到芝加哥大学完成,她就让我去那里。两位医生总是保持同步。”


“顺便说一句”,Mclntyre补充道,“她太棒了。我们相信她。她一直在关注着我们,并且总能提出一个方案。”


Sonali Smith,医学博士


当时,一些经挑选的医疗中心正在研究CAR T细胞免疫疗法。Mclntyre团队的短期目标是控制癌症,让他尽可能健康,并让他活下去。2015年2月,Mclntyre进行了干细胞移植。他得到了缓解,但依然只有几个月。之后,他的癌症复发,接受了另外两个临床试验和高精靶向放射治疗,再次缓解。但到2015年底,淋巴瘤侵蚀了他。


接下来发生了三件好事。


McIntyre拥有他热爱的圣母大学橄榄球队的季票,然而他错过了2015年的每一场比赛。因此,他的妻子和最好的朋友买了票,让他飞到亚利桑那州观看2016年1月1日的嘉年华杯比赛。虽然俄亥俄州队击败了圣母大学队,但至少他可以去现场观看比赛。


2016年1月底,McIntyre的长子与未婚妻结婚了。他们一年前就准备结婚,McIntyre表示,“但是他们没法结婚,因为我一直病得很厉害。”这一次,他努力保持健康状态,参加了成为任命牧师的课程,并主持了婚礼。


二月初,McIntyre的医疗团队得到批准可以实施CAR T细胞免疫治疗,并开始获取他的T细胞。他们抽出血液,提取淋巴细胞,把收集的细胞置于冰上,然后等待。



在美国,只有少数经认证的医疗中心可以将患者的T细胞转化为嵌合抗原受体T细胞(一种有效的抗癌武器)。由于每次细胞转化都要针对不同患者来设计,因此一次性只能转化一批细胞。为病人准备细胞大概需要三个星期。


这些被改造的T细胞会寻找特定细胞。在McIntyre的案例中,这一特定细胞是一种被称为CD19的表面蛋白,存在于癌变B细胞中。当被改造的T细胞检测并连接到这些异常的癌细胞时,会将它们摧毁。


这个过程已被证明是非常有效的。在80%至90%的病例中,急性淋巴细胞白血病患者获得完全缓解。大约40%至50%与McIntyre一样患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者得到持续的完全缓解。


“在像McIntyre这样患有难治性疾病的患者中,成功率达到40%到50%是非常好的”,Bishop表示。


McIntyre等待了好几个月。2016年4月12日,与宾夕法尼亚大学(这项技术的先驱之一)合作的瑞士制药公司诺华要求芝加哥团队将McIntyre的细胞寄给他们。几个星期后,改造的细胞送回来了,输注日期定在5月18日。


“我有点儿怕”,McIntyre在输注的前几天表示,“但又觉得兴奋。”


迄今为止,他已经有好几次让他的诊疗团队感到惊讶了。比如,当干细胞移植后癌症复发时,他的预期寿命约为六个月。“我已经取得了出乎意料的成功”,他说,“我已经活过一年了。现在我们要讨论的是治愈。”


治疗并非没有风险。T细胞一旦进入患者体内,每个细胞会迅速繁殖,产生成千上万的后代,并发起猛烈进攻。这种活动会迅速破坏大量癌细胞,也可导致发热、肿胀、低血压等严重的流感样症状,有时还会对神经造成影响(如谵妄)。McIntyre短暂经历了这些,但短期的类固醇治疗使他的免疫系统迅速恢复正常。


Scott McIntyre与妻子Cindy


尽管如此,他的治疗“相对简单”,Bishop表示,“这符合我们的口头禅:乏味就是好事。”


完全缓解(没有发现疾病存在的证据)达三个月或更长时间的患者不太可能复发。如今,距McIntyre治疗结束已经一年多,没有任何残留癌症的迹象。


“这将改变我们治疗血液恶性肿瘤的方式”,Bishop表示。


“现在,我们使用这种方法来治疗难治性疾病患者。有了明显改善的预后之后,它可能会成为标准治疗”,Bishop补充说,“这种方法如今刚刚起步。”