芝加哥大学医学中心综合癌症中心的研究人员证明，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂的联合治疗对于新诊断的、符合顺铂条件的、局部晚期或转移性膀胱癌是安全且可耐受的。最近，《美国医学会肿瘤学》杂志发表了全球FORT-2试验的结果。

第一作者兰迪·斯威斯 Randy Sweis是芝加哥大学医学中心助理教授。他表示：“免疫疗法的主要问题是它对一些膀胱癌患者效果很好，但免疫疗法本身的反应率从未超过25%，我们的主要重点是试图了解免疫疗法的耐药性。”

肿瘤微环境（TME）在预测免疫治疗反应方面发挥着关键作用。具有T细胞炎症微环境的肿瘤具有CD8+T细胞、趋化因子、一组帮助免疫细胞迁移的蛋白质和干扰素特征的浸润等特征，对免疫疗法反应良好，并与生存率的提高有关。在尿路上皮膀胱癌中，T细胞浸润增加与患者生存期延长相关。

在许多情况下，已知成纤维细胞生长因子受体（FGFR）突变是膀胱癌症发生和进展的驱动因素。斯维斯谈道：“2016年，我们发表的研究表明，携带FGFR3突变的肿瘤没有T细胞浸润，这导致了一个合乎逻辑的结论，即阻断FGFR3通路可以使更多的患者对免疫疗法产生反应。”

之前对口服泛成纤维细胞生长因子受体抑制剂罗加替尼的临床研究表明，FGFR抑制剂治疗是可以耐受的，并且可以缩小患者肿瘤。在临床前癌症模型中，FGFR抑制剂和PD-L1抑制剂的组合显示出增加的存活率和抗肿瘤活性，这表明这种组合可能具有临床实用性。

FORT-2是一项1b期非随机临床试验，在亚洲、欧洲和北美的30个中心进行。这是第一项为FGFR mRNA高表达的晚期尿路上皮癌患者评估FGFR抑制剂加PD-L1抑制剂的安全性、耐受性和推荐2期剂量的临床试验。该研究在2018年5月15日至2021年7月16日期间招募并治疗了37名患者。

斯维斯说：“通过测量FGFR mRNA基因表达，我们发现一半的患者肿瘤激活了FGFR通路，而之前的研究报告称，使用仅测量FGFR DNA突变的方法，只有约15%的患者肿瘤被激活，这表明FGFR的过表达捕获了所有突变和与该通路相关的其他肿瘤。”

在之前的研究中，单独使用PD-L1抑制剂atezolizumab的反应率为23%，单独使用罗加替尼的反应率是21%；然而，通过联合FGFR抑制剂和PD-L1抑制剂，反应率提高到54%。此外，反应迅速，中位反应时间为2.1个月，包括许多持续时间超过2年的持久反应。

尽管在大多数接受这种联合治疗的患者中，PD-L1呈阴性表达，FGFR3基因没有改变，但该亚组的客观反应率为53%，表明积极的治疗效果不依赖于PD-L1表达或FGFR3基因改变状态。

“下一代、更具选择性的FGFR抑制剂正在开发中，这应该能提高耐受性，将它们与PD-L1抑制剂结合使用可能会产生更好的结果，副作用也会更少”，斯维斯说。

这项研究由拜耳公司资助，也得到了美国国家癌症研究所的支持。

其他作者包括：西班牙马德里拉蒙·卡哈尔大学大学医院Pablo Gajate；西班牙巴塞罗那瓦尔德希伯伦大学医院Rafael Morales-Barrera；韩国首尔蔚山大学医学院Jai-Lyun Lee；意大利米兰IRCCS圣拉斐尔医院Andrea Necchi；法国里尔大学Nicolas Penel；德国埃森大学Viktor Grunwald；意大利帕多瓦威尼托肿瘤研究所IOV-IRCCS Marco Maruzzo；奥地利维也纳Krankenhaus der Barmherzigen Bruder Johannes Meran；新泽西州拜耳医疗保健制药公司Tatiane Cristine Ishida, Bao；马萨诸塞州剑桥拜耳医药公司Yinghui Zhou；德国伍珀塔尔拜耳公司Peter Ellinghaus；纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心Jonathan Rosenberg。